Sommaire :

Pour cette quatorzième newsletter, phacobimanuelle.net évoque un sujet d’actualité avec la prévention de l’endophtalmie par injection intracamérulaire de Céfuroxime.

Le Docteur Hélène MULLOT, Pharmacien des hôpitaux des armées à l’Hôpital d’instruction des armées Ste Anne (Toulon) nous présente le protocole de préparation et les principales études sur le sujet. Nous la remercions très chaleureusement pour ce travail présenté dans nos colonnes.

Pour la quatrième année consécutive toute l’équipe de rédaction a le plaisir de vous présenter tous ses meilleurs vœux pour la nouvelle année 2009 et vous remercie très chaleureusement de votre fidélité au site www.phacobimanuelle.net.

Bonne lecture à tous.

La Rédaction de phacobimanuelle.net

La prévention de l’endophtalmie par injection intracamérulaire de Céfuroxime fait l’objet du guide des bonnes pratiques [1] publié en 2007 par l’European Society of Cataract and Refractive Surgeons (ESCRS). Elle s’appuie sur les résultats de l’étude prospective, randomisée, en simple aveugle, contre placebo, conduite chez plus de 16.000 patients opérés dans 24 centres de 9 pays européens répartis en 4 groupes :

• 8244 patients opérés sans injection de céfuroxime répartis en deux groupes ; l’un ayant reçu des gouttes de lévofloxacine en péri-opératoire, l’autre un collyre placebo.
• 7997 patients ayant reçu l’injection de céfuroxime en fin d’intervention répartis en deux groupes ; l’un ayant reçu des gouttes de lévofloxacine en péri-opératoire, l’autre un collyre placebo.

Tous les groupes ont reçu une antisepsie à la Polividone iodée à 5%. Le taux d’endophtalmie dans le groupe sans céfuroxime est de 0,28% ( 23 cas dont 16 prouvés biologiquement). Il est de 0,06% dans le groupe avec céfuroxime ( 5 cas dont 3 prouvés biologiquement). A cette diminution du taux d’endophtalmie post opératoire par 4,3, s’ajoute le fait que dans le groupe céfuroxime, aucun patient atteint d’endophtalmie n’a de séquelles cécitantes. Cette différence statistiquement significative entre les groupes a conduit les experts de l’Endophtalmitis Study Group à interrompre l’étude initialement prévue pour une plus grande cohorte.
Patrick Yu-Wai-Man [2] compare l’efficacité d’une injection sous conjonctivale de céfuroxime à une injection intracamérulaire en fin d’intervention à l’appui de 36746 phacoémulsifications. Le taux moyen d’endophtalmie dans cette étude est de 0,95/1000. L’incidence de l’endophtalmie est 3 fois moins importante dans le groupe céfuroxime intracamérulaire que dans le groupe avec injection sous conjonctivale.
Ces résultats ont conduit les ophtalmologistes à modifier le schéma antibioprophylaxique lors des interventions de cataracte.

Le céfuroxime, céphalosporine de deuxième génération, est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines qui se présente sous forme d’un lyophilisat à reconstituer (en raison de l’instabilité en solution de ce principe actif). A ce jour, en France, seules des présentations pour voie orale et injection intraveineuse sont disponibles (spécialité princeps connue sous le nom de ZINNAT®, largement génériquée sous le nom de céfuroxime).
En terme réglementaire, plusieurs questions sont soulevées : l’utilisation hors AMM d’un médicament non prévu pour la voie intracamérulaire et la réalisation d’une préparation sur prescription de l’ophtalmologiste dans le respect des bonnes pratiques de préparation (BPP) opposables aux pharmacies à usage intérieur [3].
En pratique, la préparation, injectable, doit être réalisée par la pharmacie à usage intérieur de l’hôpital, dans des conditions aseptiques (sous hotte à flux laminaire ou en isolateur) à partir d’une spécialité de céfuroxime lyophilisat disponible sur le marché.
Une étude de faisabilité réglementaire et technique est réalisée par le pharmacien. La réalisation d’une préparation injectable suppose d’avoir à disposition des locaux adéquats et conformes aux exigences des BPP, du matériel (hotte ou isolateur, soudeuse) et du personnel qualifié. D’autre part, si toutes les pharmacies hospitalières sont censées pouvoir réaliser des préparations magistrales (c’est à dire extemporanée pour un patient donné), il faut détenir une autorisation pour fabriquer des préparations en série réalisées à l’avance (on parle alors de préparations hospitalières). Dans ce second cas, les préparations réalisées font l'objet d'une déclaration auprès de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. D’un point de vue organisationnel, il est préférable pour la pharmacie de réaliser ces préparations à l’avance et en série, ce qui permet au bloc opératoire, de les avoir immédiatement disponibles lors des interventions. D’un point de vue réglementaire, ce type de préparations est plus contraignant et nécessite une autorisation.

Pour réaliser la préparation, la spécialité ZINNAT dosée à 1,5 g de céfuroxime peut être utilisée. Le flacon est reconstitué avec 15 mL d’eau ppi puis dilué dans le NaCl 0,9% de manière à obtenir une concentration finale de 10 mg/mL. Ces solvants ont été choisis en raison de leur compatibilité avec le principe actif. Les seringues sont réalisées à partir de cette solution (figure n°1). On utilise des seringues à tuberculine (volume < ou = 1mL) graduées au 1/10ème de mL. Après remplissage (environ 0,4 mL), chaque seringue est fermée au moyen d’un bouchon stérile.
Afin de respecter les conditions d’asepsie inhérentes à l’intervention, chaque seringue est ensuite emballée individuellement dans un sachet stérile scellé et pelable. Chaque sachet est étiqueté selon la réglementation en vigueur (figure n°2).
Lors de l’intervention, le chirurgien injecte 0,1 mL de la préparation soit 1 mg de céfuroxime.

Figure n°1 : Matériel nécessaire à la préparation.

Figure n°2 : Seringue de céfuroxime prête à l’emploi.

Toute préparation fait l’objet d’une date limite d’utilisation qui est déterminée en fonction notamment de la stabilité physicochimique.
La stabilité physicochimique a, dans un premier temps, été établie au vu des données fournies par le base de données Stabilis 3 [4] puis a été vérifiée au moyen de mesures de concentration effectuées par chromatographie liquide haute performance (détection par spectrophotométrie UV), de pH et d’osmolarité par nos laboratoires. Dans les deux cas, la stabilité physicochimique a été fixée à sept jours à +4°C. Idéalement, cette étude devrait être complétée par une étude de stabilité microbiologique menée conformément à la monographie de la pharmacopée européenne en vigueur.

La préparation par la pharmacie à usage intérieur des seringues de céfuroxime pour injection intracamérulaire permet d’assurer un niveau de qualité et de sécurité de la préparation optimal. En effet, d’après O’BRIEN, la crainte majeure face à une injection intracamérulaire d’antibiotique « fait maison », c’est à dire reconstitué par le chirurgien au moment de l’intervention, serait que « le remède soit pire que le mal ». En effet, une erreur de dosage ou de dilution entraînerait immédiatement un pH et une osmolarité inadaptés qui conduiraient au Toxic Anterior Segment Syndrom (TASS) que les Américains, qui viennent de subir une petite épidémie durant l’été 2007, redoutent beaucoup. Pire encore, une erreur de manipulation peut conduire à injecter une solution contaminée, non stérile dans l’œil en fin d’intervention et c’est le risque d’endophtalmie iatrogène…

Concernant l’antibiothérapie par instillation de collyres post opératoires : tous les antibiotiques se valent… sauf la quatrième génération de fluoroquinolone (Moxifloxacine), plus efficace sur les Gram + et Gram- et qui a également une meilleure pénétration intraoculaire puisqu’on la retrouve jusque dans le vitré.
Néanmoins, bien qu’il ait été admis que ces nouvelles fluoroquinolones entraînent moins de résistance à cause de leurs deux sites d’action sur l’ADN gyrase bactérienne, d’authentiques résistances prouvées, y compris des endophtalmies, émergent avec l’utilisation intempestive de ces nouvelles molécules. Dès lors, il conviendrait de garder le potentiel antibiotique de ces molécules récentes à des fins thérapeutiques au lieu de les utiliser largement à visée prophylactique.
L’antibioprophylaxie par voie systémique provient d’une dérive de l’utilisation curative des fluoroquinolones par voie orale vers un usage préventif. Son utilisation systématique conduit au risque de sélection de germes résistants sur des sites extra-oculaires. Cette stratégie ancienne doit être abandonnée à titre systématique pour ne garder qu’une indication spécifique en cas d’allergie à la céfuroxime par exemple.

Pour conclure

Dans un sondage récent auprès des membres de l’American Society of Cataract and Refractive Surgeons (ASCRS), 77% des chirurgiens n’injectaient pas d’antibiotiques intracamérulaires en fin d’intervention mais 82% seraient près à le faire s’il existait une préparation pharmaceutique, conditionnée industriellement et à un prix raisonnable. Etant donné le contexte réglementaire lourd autour de ces préparations (statut, conditions de préparation, études de faisabilité et dossier de lot), la solution est de disposer d’une spécialité commercialisée qui soit prête à l’emploi et dont l’AMM stipule une utilisation intracamérulaire. Il faudra donc des efforts conjugués des ophtalmologistes d’une part, pour prouver par d’autres études la supériorité de l’injection d’antibiotique intracamérulaire dans la prévention de l’endophtalmie, et de l’industrie pharmaceutique d’autre part, pour mettre à disposition des seringues préconditionnées avec un antibiotique efficace, stable et bien dosé, pour lutter toujours plus efficacement contre cette redoutable complication post-opératoire.

Références

1. P.Barry, W.Behrens-Baumann, U.Pleyer, D.Seal. ESCRS Guidelines on prevention, investigation and management of post-operative endophtalmitis. Version 2, August 2007. ESCRS Editors, 37p.
2. P. Yu-Wai-Man, S.J Morgan, A.J Hildreth, D.H Steel, D.Allen. Efficacy of intracameral and subconjonctival cefuroxime in preventing endophthalmitis after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2008; 34: 447-51
3. Vigneron J, Gindre I, Daouphars M, Monfort P, Georget S, Demoré B, et al . Stabilis 3 : base de données européenne relative à la stabilité et aux compatibilités des médicaments injectables (DVD, 2006). Disponible à l'adresse suivante : stabilis@wanadoo.fr.
4. Journal officiel de la République Française. Décision du 05/11/2007 relative aux bonnes pratiques de préparations ( JORF n°270 du 21/11/2007, p19029 et Bulletin officiel n°2007/7 bis, fascicule spécial du Ministère de la santé, de la jeunesse et des sports, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé).